发表时间: 2019-03-22 11:13:17
作者: affinity
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细胞焦亡(pyroptosis)又称细胞炎性坏死,是一种程序性细胞坏死,表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂,导致细胞内容物的释放进而激活强烈的炎症反应。细胞焦亡是炎症小体(NLRP3)介导的依赖于Caspase-1的细胞程序性死亡,在抗微生物感染方面具有重要作用。相比于细胞凋亡(apoptosis),细胞焦亡发生的更快,并会伴随大量促炎症因子的释放。
其机制为上游上游炎性小体激活caspase-1/4/5/11通过切割Gasdermin家族蛋白之一GSDMD,使后者N、C两端的结构域分开,进而释放N端的片段。GSDMD蛋白N端片段可以识别并结合细胞膜上的磷脂类分子,并进一步在细胞膜形成孔洞,导致细胞渗透压变化,最终使得细胞膜裂解,发生焦亡。
最新研究揭示了另一种Gasdermin家族蛋白GSDME也会引起细胞焦亡。不同于GSDMD,GSDME仅能被caspase-3所切割,释放出可导致细胞膜穿孔的N端片段。Caspase-3则可被肿瘤坏死因子-α(TNFα)或化疗药物所激活,引起细胞凋亡;如果此时细胞中也存在GSDME蛋白,则会使细胞发生焦亡。
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Caspase 3 Antibody | Rabbit | WB,IHC,ELISA,IF/ICC | Mouse,Rat,Human | 现货 | |
Cleaved Caspase 3 Antibody | Rabbit | WB,IHC,ELISA,IF/ICC | Mouse,Rat,Human | 现货 | |
GSDMD Antibody | Rabbit | IHC,WB | Human | 现货 | |
DFNA5/GSDME Antibody | Rabbit | IHC,WB,ELISA | Human,Mouse | 现货 | |
NLRP3 Antibody | Rabbit | IHC,ELISA,WB,IF/ICC | Rat,Human | 现货 | |
Phospho-NLRP3(Ser295) Antibody | Rabbit | ELISA,WB | Human,Mouse | 现货 |
在人体的许多正常细胞中,都会有GSDME蛋白表达。如果对这些表达GSDME的正常细胞施以化疗药物,均会导致细胞焦亡,而caspase的抑制剂zVAD或者GSDME的敲除和敲低则会阻断焦亡的进程。
相比之下,GSDME蛋白在大多数类型的癌细胞中均不表达。不过,GSDME的表达与细胞焦亡之间的关系则是相似的:只有表达了GSDME的癌细胞才会被化疗药物或TNFα诱导进入细胞焦亡。在许多不表达或表达极少GSDME蛋白的癌细胞中,GSDME基因的启动子区域被甲基化,使其处于转录抑制状态。如果对其施以DNA甲基化酶抑制剂decitabine,则会上调GSDME蛋白的水平,增加化疗药物对癌细胞的杀伤力。
这一研究改变了人们对于细胞程序性死亡的理解。Caspase-3长期以来被认为是发生细胞凋亡的标志,而如今则与细胞焦亡的发生也联系在了一起。同时可以看出,由caspase-3和GSDME介导的细胞焦亡机制,对于改进化疗药物的使用效果提供了重要的思路。